Несмотря на рекордный для империи срок правления, Феодосий никогда не держал бразды управления государством в собственных руках, передоверив ведение дел своим царедворцам и родственникам. В течение шести лет после смерти отца (в 408 г.) управлением заведовал префект претория Анфимий, который затеял обнесение Константинополя мощными стенами, частично уцелевшими до наших дней. В 414 г. августой и регентом при малолетнем монархе была объявлена его деятельная сестра Пульхерия. С 428 по 441 гг. большое влияние на государственное управление оказывала его жена Евдокия, позднее — евнух Хрисафий.
Основные заботы Феодосия и его министров состояли в отражении нападений варваров с севера (гунны), запада (вандалы) и востока (персы). В 422 и 447 гг. империя сумела отбить наступления Сасанидов, однако в 429 г. вандалы заняли большую часть римской Северной Африки, а вождь гуннов Аттила, несмотря на примирительную политику Феодосия, в 441-43 и 447 гг. опустошил дунайские провинции империи. С западным императором Валентинианом III Феодосий старался поддерживать дружественные отношения и выдал за него свою дочь Лицинию Евдоксию. В 450 г. Феодосия на охоте сбросил его конь, и он умер от повреждения позвоночника. На нём закончилась династия его деда, Феодосия Великого.
К чему Феодосий питал подлинную склонность — так это занятие науками. При нём в 425 г. открылся Константинопольский университет. В 420—422 гг. он дал разрешение армянскому ученому Месропу Маштоцу открыть школы в Западной Армении. Наконец, в 438 г. был издан кодекс Феодосия, собравший воедино все императорские постановления начиная с 312 г.
Христианскую церковь в правление Феодосия II потрясали смуты. Масла в огонь подлило одобренное императором в 428 г. назначение на столичную кафедру ересиарха Нестория, который три года спустя был низложен решением Эфесского собора. Распространение монофизитских учений вызвало необходимость созыва вселенского собора в Халкидоне, который открылся уже после смерти императора.
