Происхождение
Родился в Спишском Граде.
В 1510 году просил руки принцессы Анны. Возможно, что его назначение в 1511 воеводой Трансильвании имело целью держать его подальше от столицы.
В 1514 году подавил восстание Дьёрдя Дожи.
После смерти Владислава (Уласло) II стал регентом при малолетнем короле Людовике (Лайоше) II. Пытался добиться своего назначения палатином, но вместо него был назначен Иштван (Стефан) IV Баторий, отец Стефана, будущего короля Польши. Соперничество между Запольяи и Батори во многом помогло взятию крепости Белград турками в 1521 году.
После поражения в сражении при Мохаче было проведено два собрания, избравшие двух разных королей. 16 октября в Токае Янош был избран королем. Коронован 11 ноября 1526 года. Безуспешно попросил руки вдовы Людовика II Марии Австрийской. Его конкурентом стал избранный 16 декабря Фердинанд I, будущий император Священной Римской империи.
В 1527—1528 годах армия Фердинанда вторглась в Венгрию, разбила войска Запольяи и изгнала его из страны в Польшу. Находясь в изгнании, Янош Запольяи обратился в 1528 году за помощью к Османской империи.
10 мая 1529 года началось вторжение Сулеймана Великолепного в Венгрию. Во время этого вторжения османские войска выбили силы Габсбургов из страны и восстановили власть Яноша в большей части Венгрии. Янош Запольяи в июле 1529 года принес вассальную присягу турецкому султану и был признан им королём Венгрии.
В 1539 году женился на дочери польского короля Сигизмунда Старого Изабелле Ягеллонке. От этого брака за месяц до смерти Яноша родился его сын Янош II Сигизмунд, которому он в 1540 году завещал королевство.
