Родился в 1420 году во Флоренции.
Сын портного Лезе ди Сандро (Lese di Sandro). Настоящее имя Беноццо ди Лезе ди Сандро (итал. Benozzo di Lese di Sandro). Учился в мастерской Гиберти. Совместно работал с Лоренцо и Витторио Гиберти над бронзовыми дверями («Райскими вратами») Баптистерия Флоренции в 1444 году. Совместно с Фра Анжелико работал в монастыре Сан Марко (Флоренция) 1444—1445 гг., в церкви Папы Николая V (Ватикан, 1447), в церкви в Орвьето (1448).
Самостоятельно начал работать в 1450 году. С 1456 по 1459 гг. появляется в различных районах центральной Италии. Расписывает алтарь в Перудже в 1456. В 1458 году участвует в декорировании церемонии коронации Пия II. В 1459 году Медичи вызывают художника во Флоренцию расписывать стены церкви в их дворце — капелла волхвов. Сюжетом для росписи выбрано путешествие Волхвов, в котором художник изобразил членов семьи Медичи.
В 1461 году Гоццоли расписывает алтарь Sacra Conversazione во Флоренции. В 1463 году создаёт цикл из 17 сцен жизни святого Августина. В 1464 фреску святого Себастьяна. В 1471 панель Триумф святого Фомы Аквинского (Лувр, Париж).
Между 1465 и 1485 гг. создал серию из 25 фресок в Кампосанто, Пиза. В 1944 году большая часть этих фресок погибла при бомбардировке и в последовавшем пожаре. После вторжения в Италию Карла VIII вынужден покинуть Пизу, и вернуться во Флоренцию. В 1497 году Гоццоли приезжает в Пистойю, где работают его сыновья, вероятно, для работ по фресковой росписи. Умер 4 октября 1497 года, вероятно, от чумы. Похоронен у монастыря Сан Доменико.
