Мэри Андерсон была дочерью Карла Генри Андерсона, и его жены Антонии, которая была лишена наследства родителями католиками, которые не простили ей брака и бегства в Калифорнию.
Вскоре после рождения Марии, супруги переехали в Луисвилл (штат Кентукки), где ее отец поступил в армию Конфедеративных Штатов Америки в составе которой сражался во время Гражданской войны в США. В бою, близ города Мобил (штат Алабама), Карл погиб. Юной Мэри Андерсон тогда едва исполнилось три года.
Мэри посещали школу при монастыре святой Урсулы и католическую женскую гимназию. Помимо своего интереса к чтению Уильяма Шекспира, оне не проявляет особого усердия в учёбе. В возрасте четырнадцати лет, ее отчим, помог ей взять уроки актёрского мастерства в Нью-Йорке.
В 1875 году в театре Маколей в Луисвилле состоялся дебют Мэри Андерсон на театральной сцене. Во время благотворительного представления она сыграла Джульетту в опере «Ромео и Джульетта» по мотивам одноимённого произведения Шекспира. Её выступление очень понравилось театральному продюсеру Барни Маколею и это выступление стало «счастливым билетом» Мэри.
В 1877 году она стала играть роль «Леди Макбет» в театре в Вашингтоне. С этой постановкой театр отправился в большое шестинедельное турне по Соединённым Штатам, кульминацией которого стало выступление на Пятой авеню в Нью-Йорке. Отзывы критиков о её игре были далеко не однозначными, но каждый из них, сыграл свою роль в росте популярности актрисы.
Оксфордский словарь Национальной Биографии отмечает Мэри Андерсон, как актрису «большой внешней красоты» (не случайно её образ часто использовали в рекламе) одарённую «ясным, выразительным голосом». Ей практически вторит и энциклопедия Британника.
Мнения критиков разделились на тех, кто видел ее выступление в качестве мощного двигателя театра, и тех, кто считал её заурядной и ограниченной в выражении чувств (якобы из-за отсутствия практики). Мэри Андерсон очень близко к сердцу принимала нелестные отзывы, что, в совокупности с напряжённым графиком выступлений, даже привело к нервному срыву из-за которого актриса некоторое время вообще прекратила выступления. Однако, после начала Первой мировой войны она вернулась на сцену, собирая своими спектаклями деньги для нужд армии.
И, что бы не говорили недоброжелатели, Мэри Андерсон всегда пользовалась у зрителей неизменной популярностью.
