Папа Лев X из рода Медичи, заботясь о семейственных интересах, передал 24-летнему племяннику Лоренцо владение герцогством Урбинским, отобранным у делла Ровере. Франческо Мария I делла Ровере сумел вернуть себе владение городом. Лоренцо возглавил 10-тысячный отряд, отправившийся на завоевание Урбино, но был ранен и вернулся в Тоскану ни с чем. Вернул себе владение городом по Урбинскому договору (1517).
Лоренцо де Медичи был женат на Мадлен де ла Тур, графине Оверньской. Их дочь Екатерина Медичи (будущая королева Франции) родилась за три недели до смерти отца. Алессандро Медичи, герцог Флоренции был его внебрачным сыном. Преждевременная смерть герцога Урбинского наступила, вероятно, от сифилиса. Согласно маршалу де Флоранжу, Лоренцо уже ко времени брака был болен и передал эту болезнь Мадлен.
Лоренцо де Медичи покоится в капелле Медичи в грандиозной гробнице, изваянной Микеланджело. Трактат флорентийского писателя Никколо Макиавелли «Государь» (1513) посвящён Лоренцо де Медичи как молодому правителю, который мог бы объединить всю Италию, выслав иностранных оккупантов.
