Вскоре после прихода к власти Антиох II развязал Вторую Сирийскую войну против Птолемея II Филадельфа, которая продолжалась на протяжении многих лет и в значительной мере ослабила государство Селевкидов. Во время этой войны Антиох получил своё прозвище Теос (др.-греч. ???? — «Бог»). Так его нарекли жители Милета, в ознаменование свержения силами селевкидской армии тирана Тимарха. Воспользовавшись ослаблением империи, около 250 до н. э. о своей независимости заявили наместники Парфии и Бактрии — Аршак и Диодот соответственно. Потеря этих провинций заставила Антиоха просить мира, который был ему предоставлен и подкреплён свадьбой с египетской принцессой. Но так как Антиох был уже женат, ему пришлось расстаться со своей первой супругой Лаодикой и взять в жёны дочь Птолемея II Беренику. Этот брачный союз между Селевкидами и Птолемеями упоминается в книге пророка Даниила, где царь Египта назван "царём южным", а царь государства Селевкидов — "царём северным".
Однако, после смерти Птолемея II в 246 до н. э. Антиох оставил Беренику с малолетнним сыном в Антиохии и перебрался в Эфес обратно к своей первой супруге. Тем не менее Лаодика, не забыв нанесенного ей оскорбления, отравила своего мужа. В то же время в Антиохии были убиты законные претенденты на престол — Береника и её сын. После их убийства на престол был возведён сын Антиоха II и Лаодики Селевк II Каллиник.
