В 1976 году окончил Военную академию США. Занимал различные должности в ряде подразделений воздушно-десантных войск, рейнджеров и спецназа, в том числе командовал 75-й полком рейнджеров в 1997—1999 годах. Принимал участие в войне в Персидском заливе (1991). В 2003—2008 годах возглавлял Объединённое командование специальных операций и был непосредственно причастен к поимке бывшего иракского лидера Саддама Хусейна и ликвидации главы ячейки Аль-Каиды в Ираке Абу Мусаба аз-Заркави.
С июня 2009 года командует международными силами в Афганистане и одновременно американским контингентом в их составе.
В июне 2010 года отвечая на вопросы журналиста, допустил ряд резких высказываний, в частности, сделал вид, что не знает, кто такой Джо Байден (вице-президент США), а также дал понять, что посол США в Афганистане, по его мнению, слишком много думает о собственной репутации. Эта публикация вызвала гнев президента США Барака Обамы, после чего генерал подал в отставку. 23 июня отставка была принята .
В августе 2010 года кандидатура Маккристала была одобрена на пост старшего преподавателя Института международных исследований имени Джексона. Маккристал будет вести семинар для студентов магистратуры по программе «Международные отношения». Задачей курса является изучение того, как радикальные перемены в процессе глобализации создают новые трудности для современных лидеров
