Вступил на престол в 1595 и сразу же казнил 19 своих братьев, опасаясь заговора с их стороны; тот же страх стал причиной введения Мехмедом пагубного обычая не давать царевичам принимать участие в управлении государством при жизни отца (как это делалось до тех пор), а держать их взаперти в серале, в павильоне «Кафес» («клетка»).
В начале правления Мехмеда III в Константинополе был задержан, а затем и бесследно пропал, русский посол Данило Исленьев.
Успехи австрийцев на Дунае вызвали в Константинополе восстание народа и янычаров. По настоянию великого визиря и шейх уль-ислама Мехмед III в 1596 двинулся с войском в Венгрию, одержал победу в Керестецкой битве, но не сумел ею воспользоваться и вернулся в Константинополь к своей изнеженной жизни.
В азиатских областях, захваченных у персов, происходили восстания, туда же вторгались и персы. Внутреннее управление было расстроено, также как и управление войсками. С правления Мехмеда III начинается упадок Османской империи.
Развратный и кровожадный Мехмед III (особенно жестоко преследовавший христиан) тем не менее любил литературу и поэзию, которыми занимался и сам.
