Автор труда «История Греции после битвы при Мантинее». Автор докладных записок императору Мануилу II Палеологу о положении дел в империи и мерах по её спасению, написанных с позиций неоплатонизма, греческого шовинизма по отношению к другим народам Византии и необходимости интеграции с Западной Европой.
В 1437—1439 участник собора во Флоренции и подписания Флорентийской унии, подчинявшей православное духовенство Византии папе римскому. Будучи сторонником унии, тем не менее, отстаивал вероучительные основы православия. Сблизился с диктатором Флоренции Козимо Медичи. Чтобы доказать флорентийским гуманистам, насколько Платон выше Аристотеля, сочинил трактат под названием «О том, чем отличается Аристотель от Платона», спровоцировав тем самым спор между платонистами и аристотелистами.
С 1439 занимал должность судьи в Мистре.
Автор трактата «Законы», который завещал опубликовать после своей смерти. Трактат был направлен против христианства и пропагандировал возрождение древнегреческого язычества, реформированного на базе неоплатонизма. «Законы» состояли из трех частей: в первой, богословской, излагалась религия «по Зороастру и Платону»; во второй — этика, заимствованная из учения тех же мудрецов и стоиков; третья часть, политическая, содержала «Политию по образцу Лаконской, которая, с одной стороны, освобождена от чрезмерной суровости, нелегко принимаемой большинством людей, с другой — дополнена предназначенной, разумеется, для правящих лиц философией, этим наилучшим из платоновских государственных установлений». Трактат был сожжен как еретический, тем не менее, идеи Плифона проникли в Западную Европу и послужили одной из философских основ Возрождения.
В 1475 прах Плифона был перенесен его почитателями в Римини.
