В 220 до н. э. Прусий вместе с греками острова Родоса, начал войну с городом Византием. Война окончилась в пользу Вифинии, так как Византий лишился контроля над проливами (Геллеспонтом) и перестал взимать плату с проходящих кораблей. Вскоре в 217 до н. э. в Азию вторглись племена галатов, которые перешли из Европы. Прусий вступил с ними в борьбу и смог разбить и прогнать. Вифиния также успешно расширила свои территории за счет соседнего Пергамского царства. От Филиппа V, царя Македонии, Прусий смог получить города Кнос и Мирлею.
В 190 до н. э. Рим вступил в борьбу против царя Антиоха III, царя Сирии. Обе стороны пытались привлечь Прусия на свою сторону. Сначала царь хотел принять сторону сирийцев, но вероятно сравнив силы обеих сторон, решил остаться сторонником римлян.
