В его правление персы начали наступление на Египет. Сосредоточив свои войска в Палестине, Камбис вступил в соглашение с арабскими кочевниками, в руках которых находились пути, ведущие через Синайскую пустыню к границам Египта. Благодаря этому он обеспечил свою армию запасами питьевой воды, которую доставали ему на верблюдах. На море персы не имели своего флота, но они максимально использовали финикийские и отчасти греческие корабли. К тому же имеются явные намеки на измену, командующего морскими силами египтян Уджахорресента. В своей надписи он откровенно хвалится милостями персидских царей, осыпавших его почестями и наградами, что весьма подозрительно. Кроме того, на сторону Камбиса совершенно открыто перебежал командир греческих наёмников в Египте Фанес, оказавший завоевателям незаменимые услуги. Впрочем, сами греческие наёмники сохранили верность фараону и даже убили ни в чём не повинных сыновей предателя. Несмотря на все эти неблагоприятные обстоятельства, египетская армия оказала завоевателям упорное сопротивление в пограничном сражении при Пелусии, где 70 лет спустя Геродот осматривал поле битвы и обнаружил огромное количество костей убитых. Персам удалось в этом сражении сломить мужество египетских воинов, и дальше их успехи развивались уже беспрепятственно. В мае 525 г. до н.э. был захвачен Мемфис, где персы учинили жестокую расправу: 2000 жителей, включая сына Псамметиха, были казнены, но сам Псамметих был пощажен. После этого Камбис короновался египетским фараоном, приняв титул «царь Египта, царь страны» (август 525).
Воспользовавшись неудачей Камбиса в его походе против Нубии. Псамметих поднял восстание против персов. Однако в конце 524 Камбис вернулся в Мемфис и учинил там жестокую расправу с восставшими. Зачинщик восстания Псамметих был казнён, а в стране восстановлено персидское господство. Наместником в Египте был назначен перс Арианд.
В третьей книге «Истории» Геродота описываются жестокости, совершённые Камбисом по отношению к членам семьи последнего коренного египетского фараона (если не учитывать 3 династии, правившие после персидского завоевания). В частности, дочь Псамметиха была продана в рабство, а его сын приговорён к смертной казни и расчленён. Псамметих, помышлявший о восстании, был принуждён выпить чашу с бычьей кровью, что привело к смерти фараона (523 до н. э.).
