До избрания президентом
Родился в семье плантатора в приграничной зоне (место рождения, Инча, сейчас находится в Гаити). Отец — Педро Сантана, мать — Петрония Фамилиас. Около 1805 года семья переехала сначала в Сибао, затем в Санта-Крус-де-эль-Сейбо на востоке страны.
По предложению своего брата полковника Рамона Сантаны был представлен Хуану Пабло Дуарте и присоединился к движению за независимость Доминиканской республики. Быстро стал одной из самых влиятельных фигур движения. 16 января 1844 года был среди подписавших Манифест Независимости. 27 февраля Сантана отправился в Санто-Доминго, где он заручился поддержкой французского консула. В тот же день была объявлена независимость Доминиканской Республики от Гаити. 7 марта президент Центральной хунты Томас Бобадилья-и-Брионес назначил Сантану главнокомандующим силами на южной границе. В конце мая между Бобадильей и Хуаном Пабло Дуарте развязалась борьба, в результате которой Бобадилья был смещён со своего поста, а Сантана отправлен в отставку. Однако он вместе со своими войсками переместился в Санто-Доминго, где 16 июля сам себя провозгласил себя президентом центральной хунты и главой Республики. В августе 1844 года он выслал из страны архитекторов её независимости во главе с Дуарте и остался наиболее весомой политической фигурой. 13 ноября 1844 года Педро Сантана был провозглашён первым конституционным президентом Доминиканской Республики.
Первый президентский срок
Довольно быстро у Сантаны обнаружились диктаторские наклонности. Он наставал на том, чтобы в конституцию была внесена статья 210, дающая в военное время президенту страны издавать любые указы и не нести за них никакую ответственность. 27 февраля 1845 года, в первую годовщину независимости, он отдал приказ о расстреле Андреса Санчеса и Марии Тринидад Санчес, брата и тёти бывшего председателя правительства Франсиско Санчеса, а также Хосе дель Кармен Фигейроа, по обвинению в заговоре против правительства. Мария Тринидад Санчес была автором национального флага и считается героиней освободительного движения.
Практически весь первый срок президентства Сантаны на гаитянской границе, а также на востоке страны шли военные действия.
Предполагалось, что Сантана избран на два четырёхлетних срока, так что он должен править до 1852 года. Однако политический и экономический кризис подорвали авторитет его правительства, и 4 августа 1848 года он ушёл в отставку, указав в качестве причины проблемы со здоровьем. Через четыре дня его преемником стал Мануэль Хименес Гонсалес, но Конгресс потребовал его отставку. 28 мая 1849 года Сантана совершил государственный переворот, отправив Хименеса в отставку, и заняв должность Верховного руководителя республики. Его задачей была организация выборов, на которых победил Буэнавентура Баес. 23 сентября 1849 года Сантана ушёл в отставку, передав власть Баесу.
Второй президентский срок
На выборах 1853 года Сантана вновь был избран президентом. Его правление мало отличалось от предыдущего и было отмечено деспотизмом и самоволием. С другой стороны, он провёл политическую амнистию, которая позволила многим оппозиционным деятелям вернуться в страну. Амнистия не включала Хуана Пабло Дуарте, жившего в изгнании в Венесуэле.
Сантана продолжил переговоры с США, начатые его предшественником Баесом, об установлении протектората США над Доминиканской Республикой. Испания, до этого не проявлявшая к Доминиканской Республике никакого интереса, теперь была заинтересована в оказании влияния на страну, что привело к подписанию нескольких соглашений между двумя странами. В 1856 году испанский консул в Санто-Доминго, Антонио Мария Сеговия, которому было поручено наблюдать за развитием отношений между США и Доминиканской Республикой, предложил испанское гражданство всем гражданам Доминиканской Республики, которые того пожелают. Фактически это означало поддержку доминиканской оппозиции Испанией.
