С декабря 1925 до октября 1937 года — Заместитель Патриаршего Местоблюстителя (митрополита Петра (Полянского)); с октября 1937 — Патриарший Местоблюститель, ввиду смерти митрополита Петра.
С мая 1927 года стал на путь безусловной лояльности политическому режиму СССР, что вызвало весьма противоречивую реакцию в Церкви как в СССР (См. статью Иосифляне (XX век)), так и за границей (См. статью Русская православная церковь за рубежом).
Ранние годы
Родился 11 января 1867 в Нижегородской губернии в городе Арзамасе, в семье протоиерея, где получил глубокое религиозное воспитание. Первоначальное образование получил в приходском, а затем в Арзамасском духовном училище.
В 1886 окончил Нижегородскую духовную семинарию и поступил в Петербургскую духовную академию.
30 января 1890 пострижен в монашество с именем Сергий в честь преподобного Сергия Валаамского. Будучи студентом 4-го курса академии, а 21 апреля рукоположен во иеромонаха.
9 мая 1890 года окончил Академию со степенью кандидата богословия за сочинение «Православное учение о вере и добрых делах». 13 июня был назначен в Японию членом Православной духовной миссии. В декабре 1891 года назначен судовым священником на корабль «Память Азова».
В 1893 году назначен исполняющим обязанности доцента по кафедре Священного писания Ветхого Завета к Петербургской Духовной Академии.
13 декабря 1893 года назначен исполнять должность инспектора Московской Духовной Академии.
21 сентября 1894 года возведен в сан архимандрита и назначен настоятелем Русской посольской церкви в Афинах.
Удостоен степени магистра богословия за диссертацию «Православное учение о спасении».
В 1897 вторично назначен в Японию помощником начальника Православной духовной миссии, но, по свидетельтву митрополита Евлогия Георгиевского, «не выдержал сурового режима и должен был вернуться в Россию».
29 июля 1899 определён ректором Петербургской Духовной Семинарии, а 6 октября того же года назначен инспектором Петербургской Духовной Академии. С 21 января 1901 — ректор той же Духовной Академии.
Епископская деятельность до революции
25 февраля 1901 года хиротонисан во епископа Ямбургского, викария Санкт-Петербургской епархии. Чин хиротонии совершили: митрополит Санкт-Петербургский Антоний (Вадковский), митрополит Киевский Феогност (Лебедев), митрополит Московский Владимир (Богоявленский), архиепископ Холмский и Варшавский Иероним (Экземплярский), епископ Кишинёвский Иаков (Пятницкий), епископ Борис (Плотников), епископ Гдовский Вениамин (Муратовский), епископ Нарвский Никон (Софийский) и епископ Сарапульский Владимир (Благоразумов).
В ноябре 1901 — апреле 1903 года вёл религиозно-философские собрания представителей духовенства и общественности созданные по инициативе ряда деятелей творческой интеллигенции для обсуждения проблемы взаимоотношения Церкви, интеллигенции и государства; свободы совести; Церкви и брака; христианской догматики и мн. др. После 22 заседаний собрания были прекращены по личному распоряжению обер-прокурора Синода К. П. Победоносцева.
6 октября 1905 года Николай II утвердил доклад Святейшего Синода «О бытии Преосвященному Ямбургскому Сергию архиепископом Финляндским и Выборгским».