В молодости был наёмником, воевал в Италии. Заработав денег, обосновался в Севилье, стал капитаном торгового судна. Разорился и оказался под угрозой тюрьмы; чтобы спастись, записался в экспедицию Магеллана.
Известен тем, что возглавил экспедицию Магеллана после смерти последнего и завершил её 8 сентября 1522 года, приведя корабль «Виктория» из Юго-Восточной Азии в Испанию. Обратный путь Элькано был очень рискованным, так как, чтобы избежать столкновений с португальцами, он вёл «Викторию» через южные воды Индийского океана и вокруг Африки, не приближаясь к берегу. 18 марта 1522 года Элькано открыл остров Амстердам, но не дал ему никакого названия. Кроме него, Испании достигли ещё 17 человек команды «Виктории» (позже вернулись ещё задержанные португальцами на Островах Зелёного Мыса моряки с «Виктории» и 4 человека из команды корабля «Тринидад»). В отличие от Магеллана, не рассчитывавшего после «островов пряностей» продолжать путь на запад, Элькано сознательно выбрал кругосветный маршрут.
За данную экспедицию король Карлос I (он же император Карл V) присвоил Элькано личный герб, на котором в числе прочего был изображён земной шар с девизом Primus circumdedisti me (лат. Ты первый обогнул меня), и назначил ежегодную пенсию. На основе его рассказов императорский секретарь Максимилиан Трансильван составил первый отчёт о путешествии, получивший большую известность в Европе.
Элькано также участвовал в качестве капитана одного из кораблей в экспедиции Лоайса, которая направлялась по проложенному Магелланом пути к Островам Пряностей. Плаванье выдалось очень тяжёлым, и смертность на кораблях была крайне высока. 30 июля 1526 умер адмирал Лоайса, назначив своим преемником именно Элькано, который сам к тому времени был тяжело болен. Но ему не было суждено долго пробыть адмиралом. 6 августа его помощник Урданета отмечает в своём журнале: «Скончался доблестный сеньор Xуан Себастьян дель Элькано». В тот же день волны сомкнулись над телом покойного.
На родине мореплавателя, в Гетарии, память его увековечена каменной плитой с надписью: «… достославный капитан Хуан Себастьян дель Кано, уроженец и житель благородного и верного города Гетарии, первый обогнувший земной шар на корабле „Виктория“. В память героя поставил эту плиту в 1661 году дон Педро де Этаве-и-Ази, кавалер ордена Калатравы. Молитесь за упокой души того, кто первый совершил путешествие вокруг света».
Имел внебрачного сына Доминго Элькано, рождённого от Марии Эрнандес Дерниальде.
