В 1942 завершил юридическое образование в Католическом университете Святого Сердца в Милане и начал работу в магистратуре. Потеряв в 1944 20-летнюю жену, более не женился. После окончания Второй мировой войны он стал в 1945 государственным обвинителем, последним в Италии, участвовавшим в вынесении смертного приговора, который был отменён. В 1946 он был избран в Конституционную ассамблею от Турина, в 1948 впервые стал членом Палаты депутатов от Христианско-демократической партии. Занимал консервативные антикоммунистические позиции, в 1972—1973 был министром образования, в 1983—1987 министром внутренних дел. В 1992 был избран председателем Палаты депутатов, однако уже через месяц стал новым президентом страны, после роспуска Христианско-демократической партии в 1993 функционируя как независимый. Его избрание произошло после двухнедельных безуспешных попыток избрания, на что повлияло убийство мафией судьи Джованни Фальконе. В 2006 Скальфаро выступал против конституционных реформ, предложенных правительством Сильвио Берлускони и не получивших поддержки на референдуме. Он стал членом левоцентристской Демократической партии.
Являясь на 2009 вторым по возрасту членом Сената Италии после Риты Леви-Монтальчини, в 2006 председательствовал на первом заседании Сената после её отказа, но в 2008 отказался от этого.
