Родился в Эгейской Македонии Османской империи, где закончил начальную школу. Затем отправился в Сербию, где учился в Шабаце, потом жил в Софии (Болгария). Оттуда в 1891 он переезжает в Белград, пропагандируя радикальные националистические идеи в богословской школе среди священников и учителей из Македонии. После восстания в школе возвращается в Шабац, оттуда - снова в Белград, где работает учителем средней школы. В 1895 году закончил Учительскую школу и назначен учителем в Приштине. Но Мисирков решает отправиться в Россию, чтобы продолжить своё образование. Однако в Одессе его белградский диплом не признают и он 2 года учится в полтавской семинарии. Высшее образование получил в Российской империи, окончив с отличием историко-филологический факультет в Санкт-Петербурге.
В этот период укрепился в своих взглядах на македонскую культурную и национальную самобытность. Благодаря тому, что Крсте получил образование в нескольких европейских городах, он смог увидеть балканские языковые и социокультурные вопросы в разных контекстах. Во время обучения в России учредил студенческое объединение «Вардар», которое позднее превратилось в научно-литературное общество им. Св. Климента и просуществовало с 1902 до 1905 гг. За свою жизнь Мисирков написал более шестидесяти работ, которые имеют огромное значение в формировании македонского литературного языка. На базе трёх рефератов, которые были подготовлены для заседаний общины Св. Климента, возникло его крупнейшее произведение «За македонцките работи» («О македонском вопросе»). В пяти разделах книги Крсте размышляет об истории языка македонские славяне, доводить их право на самостоятельный литературный язык, концепцию которого преподает в пятом разделе. Таким образом, К. П. Мисирков был первым, кто научно подошел к определению специфичности македонского языкового вопроса.
Крсте Мисирков поддерживал идею революционной борьбы за автономию македонцев и одобряет путь общемакедонского восстания. Книга «О македонском вопросе» была издана в 1903 году в Софии.
Крсте Мисирков умер 26 июля 1926 года в Софии в крайней нищете.
