Ги Молле получил педагогическое образование. С 1923 года Ги Молле член Социалистической партии Франции.
После вторжения вермахта во Францию во время Второй мировой войны Ги Молле один из активных участников Движения Сопротивления. В 1944 году Ги Молле — секретарь Комитета освобождения Па-де-Кале, а в 1945 году, после освобождения страны от фашистов, становится мером Арраса — главного города этого департамента. В том-же году Моле избран депутатом Учредительного собрания, а уже в 1946 году депутатом Национального собрания республики.
С 1946 по 1969 год Ги Моле генсек Социалистической партии Франции.
С 1951 по 1969 Моле также исполнял обязанности заместителя председателя Социалистического интернационала.
В периоды с 1946 по 1947 год и с 1950 по 1951 год Молле занимает должность государственного министра страны.
В 1951 году Ги Молле вице-председатель Совета Министров и министр по делам Совета Европы в третьем правительстве Кея Анри.
С 1954-го по 1956 год Ги Молле назначен председателем Консультативной ассамблеи Европейского союза.
После того, как на выборах 1956 года французский электорат отдал большинство голосов левым партиям, Ги Молле сформировал и возглавил собственный кабинет министров. В том-же году Молле посетил Союз Советских Социалистических Республик в качестве главы французской делегации.
Разногласия в стане левых сил по вопросам Ажирской войны и Суэцкого кризиса привели к тому, что в мае 1957 года Молле был вынужден подать в отставку. На посту премьера его сменил радикал Морис Жан Мари Буржес-Монури.
В мае 1958 года, будучи вице-премьером в кабмине Пьера Пфлимлена (который находился у власти лишь две недели), Молле активно ратовал за передачу портфеля премьера Шарлю де Голлю, что и произошло 1 июня того-же года.
В новом правительстве Ги Молле вновь получил должность госминистра, но в начале 1959 года, с уходом де Голля, сдал свои полномочия, после чего перешёл в жёсткую оппозицию к правительству Пятой республики.
В 1963 году вновь возглавил делегацию, в составе которой во второй раз посетил СССР.
Ги Молле отдал много сил, чтобы объединить левые партии в единую политическую силу и, в немалой степени благодаря его стараниям, в 1965 году, была создана Федерация демократических и социалистических левых сил Франции. Однако век её оказался недолог: после разгромных (для левых) результатов парламентских (1968), а затем президентстких (1969) выборов, Федерация демократических и социалистических левых сил развалилась.
В 1969 году Молле возглавил во Франции Университетский центр социалистических исследований.
