С конца 1950-х годов активист движения за независимость Кипра. После обретения независимости занимал значительное число государственных постов, включая министерские. В 2000 году был избран председателем Демократической партии. В начале 2003 года выиграл президентские выборы у тогдашнего президента Глафкоса Клиридиса.
В 2004 году Пападопулос выступил против предложенного Генеральным секретарём ООН Кофи Аннаном плана кипрского урегулирования. Считается, что позиция президента стала одной из основных причин провала референдума по плану Аннана в греческой части острова.
На президентских выборах в феврале 2008 года не смог выйти во второй тур голосования. Новым президентом страны был избран представитель левой партии — Прогрессивной партии трудового народа Кипра (АКЭЛ) Димитрис Христофиас.
11 декабря 2009 года, то есть год спустя после смерти Пападопулоса, неизвестные выкрали его тело из склепа. Мотивы преступления пока неизвестны.
