В математике Плейфэр известен в первую очередь своими работами в области геометрии. Он опубликовал весьма популярное в своё время издание работ Евклида с комментариями. В 1795 году Плейфэр даёт свою, альтернативную формулировку аксиомы параллельности Евклида, получившую название аксиома параллельности Плейфэра. Он был также первым математиком, начавшим преподавание в Великобритании современного математического анализа.
В области геологии Плейфэр поддерживает Джеймса Хаттона, исследования которого доказывают медлительность геологических процессов, а также тот факт, что они продолжаются и до настоящего времени (теория униформизма). Плейфэр сопровождал Хаттона во многих его геологических и естественнонаучных экспедициях — на побережье Северного моря, где учёные обнаружили дискордантные слои на одной из скал — доказательство долговременных изгибов и смещений земной коры. Во время путешествия в швейцарские Альпы Плейфэр исследовал там валуны (эрратические каменные блоки), подобные которым он наблюдал впоследствии и в Шотландии. В 1802 году учёный пришёл к выводу, что эти гигантские камни были занесены на их нынешнее местоположение движущимися глетчерами (в отличие от принятой в то время теории потопа).
После смерти Хаттона Плейфэр выпускает в свет его третье издание «Теории Земли» и другие сочинения своего друга и коллеги. Состоял в членах Эдинбургского королевского общества. С 1807 года Плейфэр — член Лондонского королевского общества. В честь учёного назван один из кратеров на Луне диаметром в 48 км? (координаты — 23,5° ю.ш., 8,4° в.д.; расположен близ кратеров Амнанон, Гебер и Апиану).
