Манефон, который называет Тутмоса II «Хевроном», насчитывает 13 лет его правления. В 1987 на основании изучения количества скарабеев времён Тутмоса I, Тутмоса II и Хатшепсут было практически полностью доказано, что Тутмос II правил всего 3 полных года.
На 1-ом году царствования, в самый день восшествия на престол, Тутмос II послал войска под начальством одного из своих военачальников в Нубию, с целью подавления начавшегося там мятежа. Египтяне достигли 3-их порогов, разбили армию восставших и убили всех мужчин, которых только смогли найти. Взяв в плен сына мятежного вождя и ещё нескольких туземцев в качестве заложников, египетская армия возвратилась назад.
В правление Тутмоса II была послана карательная экспедиция против кочевников племени шасу, в Южную Палестину, также увенчавшаяся успехом. Несмотря на то, что Тутмос, судя по его мумии, был слабым и болезненным царём, надпись на скале близ дороги, ведущей из Сиена (егип. Суйна, совр. Асуан) в Филэ указывает, что он сохранил полное своё господство во всех странах, захваченных его отцом.
Тутмос вёл также строительную деятельность: в частности статуя его отца Тутмоса I и статуя его матери Мутнофрет, а также 2 колоса из 6 находящихся перед южным фасадом 8-го пилона. Вёл строительные работы в храме Ра в Гелиополе.
От царицы Хатшепсут у Тутмоса II было две дочери — Нефрура (Нафра-Риа) и Меритра, а также сын от наложницы по имени Исида (Иси) — будущий великий завоеватель Тутмос III.
Правил Тутмос II не более 3 лет и умер ещё молодым, пораженный какой-то болезнью. Многие археологи считают, что реальной властью за весь период правления фараона была Хатшепсут, что и позволило ей с такой легкостью взять власть в свои руки через 18 месяцев после смерти мужа, лишив Тутмоса III престола. Мумия Тутмоса II была найдена в храмовом комплексе его жены в Дер-эль-Бахри.
