Получил военное образование, военную карьеру начал с участия в боевых действиях против турок в 1897 г. в Фессалийской кампании. Продолжил обучение в Германии в Прусской военной академии. Вернувшись, участвовал в процессе модернизации греческой армии в период перед Балканскими войнами (1912—1913), в которых он принял активное участие. В 1913 назначен начальником Генерального штаба.
Был прогерманским монархистом, находился в весьма напряжённых отношениях с известным греческим республиканцем Э. Венизелосом, ориентировавшимся на Антанту. После прихода Венизелоса (при поддержке Антанты) к власти в 1917 г. Метаксас вместе с королём отправился в изгнание.
Когда после плебисцита в 1935 г. монархия была восстановлена, на выборах большое количество голосов получили левые, в том числе и коммунисты. Напуганный этим король назначил Метаксаса временным премьер-министром «вплоть до разрешения политического кризиса». В 1936 г. распустил парламент. Проводил популистскую политику (ввод 8-часового рабочего дня, повышение закупочных цен на с/х продукцию и др.), однако, несмотря на это, симпатии к левым среди населения продолжали расти, хотя и без активной оппозиции Метаксасу.
Во внешней политике, с одной стороны, симпатизировал Германии и Италии (его режим, вплоть до атрибутики, во многом был скопирован с итальянского фашизма), с другой — понимал, что Германия и Италия являются естественными противниками Греции. По этой причине Метаксас проводил достаточно пробританскую политику. Под его руководством на границах Греции со стороны Болгарии был сооружен оборонительный вал («линия Метаксаса»). Несмотря на то, что он пытался придерживаться нейтралитета, вынужден был вступить в оборонительную войну после ультимативных требований Муссолини в октябре 1940 г. (на каждое требование ультиматума Метаксас ответил «???» (нет), день ответа Метаксаса является в Греции национальным праздником: Днём Охи). Греки разгромили вторгшиеся из Албании итальянские войска и даже частично отвоевали Албанию у итальянцев, в связи с чем Муссолини вынужден был запросить помощь у Гитлера.
Скончался под Афинами от глоточной флегмоны в 1941 г., имеются подозрения что он был отравлен или подвергнут неправильному лечению англичанами. Его преемником стал Александрос Коризис ().
В современной Греции отношение к Метаксасу неоднозначно. С одной стороны, его считают идейным предшественником диктатуры «чёрных полковников», с другой — его уважают за патриотизм, политику социального государства, рост боеспособности греческой армии, военные победы над итальянскими захватчиками.
