Кнеф стала популярной уже после первых своих фильмов — «Под мостами» (1945) и «Убийцы среди нас» (1946). В фильме «Грешница» (1951) Вилли Форста актриса впервые в немецком послевоенном кино снялась обнажённой, что подогрело скандальный интерес к фильму.
В последующие годы Кнеф много снималась, в том числе и за границей, прежде всего в США, где она выступала под именем Хильдегард Нефф, её называли второй Марлен Дитрих.
С 1955 года играла на Бродвее, 675 раз выходила в главной роли в мюзикле Кола Портера «Шёлковые чулки».
В 1962 году вышла замуж за режиссёра Дэвида Камерона.
В 1960-е годы Кнеф часто выступала в качестве певицы, в Германии её концерты пользовались большим успехом, часть песен она писала сама. В 1970 и 1975 годах Кнеф написала автобиографические книги — «Дарёная кляча» и «Приговор».
