Дата и место рождения мастера не известны. Специалисты считают, что Никола родился и вырос в Сиене, поскольку в документах он фигурирует как Никола ди Улиссе да Сиена, т.е «из Сиены». Однако Никола ди Улиссе работал не только в Сиене, но также в Норчии и на территории провинции Марке. Он был разносторонним художником, писал фрески, создавал станковые произведения, и посвящал много времени книжной миниатюре. В частности, ему приписываются миниатюры из рукописи Missale Romanum («Римский молитвенник»; Сиена, Публичная библиотека), созданной в 1427-28 годах по заказу кардинала Антонио Казини, чей фамильный герб можно увидеть в нижней части нескольких страниц. Это первое по времени известное произведение Никола ди Улиссе. В 1442 году художник находился в городе Норчиа, где работал с Бартоломео ди Томмазо, мастером из Фолиньо.
Согласно архивным документам, в 1451-52 годах он жил в Сиене, где был известен как «Magistro» (магистр). Из этого можно сделать вывод, что к тому моменту, когда Никола покинул Сиену, он был уже известным мастером. Архивные источники сообщают также, что во время пребывания в Сиене он получил очень престижный заказ на создание картины «Вознесение Марии», которая украшала зал Палаццо Пубблико (Городская ратуша), но ныне утеряна. В 1457 мастер работал в городке Кашья, где расписал фресками церковь Сан Агостино, однако эти росписи почти все погибли. В 1461 году он расписал хоры для монахинь в той же церкви, создав цикл фресок на тему Страстей Христовых. К сожалению, они были сильно испорчены позднейшей реставрацией. Тем не менее, даже в таком виде фрески дают возможность понять, в какой степени на искусство Николы оказывали влияние флорентийские новшества.
