Родился в провинции Ахея. Учился в Афинах и в Берлине. Один из близких соратников Элефтериоса Венизелоса. Был управляющим островов Лесбос и Хиос. В 1920 году был вынужден бежать в Константинополь от политических преследований, но в следующем году вернулся в Афины. Публично требовал ограничения политической власти короля, за что провел несколько месяцев в тюрьме. Занимал ряд министерских постов, но в 1926 году был вынужден вновь временно покинуть Грецию вследствие обострения политической борьбы. С 1926 года непрерывно избирался депутатом от либеральной партии. В 1935 году организовал Демократическую партию, позже переименованную в Демократическую социалистическую партию. Вследствие правительственных пертурбаций в очередной раз побывал в изгнании на островах Эгейского моря.
Принимал участие во Второй мировой войне, в ходе которой попал в плен к итальянцам (1942). В 1944 бежал на Ближний Восток, где организовал правительство в изгнании. В октябре 1944 правительство вернулось в освобожденные от оккупационных войск Афины, однако просуществовало только до января 1945.
Папандреу вновь был депутатом и министром, заместителем председателя правительства. В 1961 году избран руководителем «Объединения центра». На выборах победить ему не удалось, однако в 1963 году Папандреу добился роспуска парламента и на новых выборах его коалиция набрала 42 % голосов. Перевыборы понадобились уже через месяц — набрав более половины голосов, Папандреу обеспечил себе господство в политической жизни страны. В 1965 году ушел в отставку из-за конфликта с королем Константином, впоследствии потерял контроль над «Объединением центра» и ушел в оппозицию. Последовал очередной период политической смуты при активном участии дворца, который закончился 21 апреля 1967 переворотом «черных полковников». Папандреу был арестован, вскоре переведен под домашний арест; скончался в 1968 году.
Другие видные политики, принадлежащие к этой династии: Андреас Папандреу (сын Георгиоса) и Георгиос Папандреу (младший) — его внук.
