Ранняя жизнь и образование
Родился Крешенцио Сепе 2 июня 1943, в Каринаро, в провинции Казерта, в области Кампания.
Окончил семинарию Аверсы, Аверса (среднее и гимназическое образование), Папскую региональная семинария Салерно, Салерно (философия) и Папскую главную римскую семинарию, Рим (богословие), а также, Папский Латеранский университет, Рим (докторантура в богословии и лиценциат в каноническом праве), Университет «La Sapienza», Рим (докторантура в философии), Папскую Церковную академию, Рим (дипломатия). Переведен в диоцез Аверса.
Священник
12 марта 1967 Крешенцио Сепе был рукоположён для диоцеза Аверса. Рукоположение провел в Аверсе, Антонио Чече — епископ Аверсы. Продолжение образования в Риме. Доцент священного богословия в Папском Латеранском Университете, Рим, отвечая за догматическое богословие, в этом же университете; издал несколько работ по богословию. Поступил на дипломатическую службу Ватикана в 1972. Секретарь нунциатуры в Бразилии в 1972—1975. Призван в Государственный Секретариат Его Святейшества Джованни Бенелли — титулярным архиепископом Тузуро, заместителем Государственного Секретаря Его Святейшества, работал сначала в международной секции, особенно отвечающей за международные организации и в службе информации и документации; позднее в службе «Informazione e Documentazione». Эксперт по общим делам Государственного Секретариата Его Святейшества в 1987—1992. Почётный прелат Его Святейшества с 10 октября 1987. Он был также председателем Комиссии по Ватиканской телесвязи.
Куриальный сановник
2 апреля 1992 избран титулярным архиепископом Градо и назначен секретарем Конгрегации по делам Духовенства. Хиротонисан 26 апреля 1992, в патриаршей Ватиканской базилике, ординацию провел папа Иоанн Павел II, которому помогали кардинал Франтишек Махарски — архиепископ Краковский и кардинал Анджело Содано — Государственный Секретарь Святого Престола.
3 ноября 1997 он был назван Генеральным секретарем Центрального комитета Великого Юбилея 2000 года. Он был председателем Peregrinatio ad Petri Sedem с 8 ноября 1997 по 25 июля 2001. 9 апреля 2001 он был назван префектом Конгрегации евангелизации народов. Он также Великий канцлер Папского Урбанианского университета. Создан и объявлен кардиналом-дьяконом с дьяконством Милосердного Бога Отца папой римским Иоанном Павлом II на консистории от 21 февраля 2001. Он был одним из кардиналов-выборщиков, которые участвовали в Папском Конклаве 2005, который избрал папу римского Бенедикта XVI.
Член куриальных дикастерий:
- Конгрегаций по делам духовенства, доктрины веры;
- Папских Советов по массовым коммуникациям, по межрелигиозному диалогу, по содействию христианскому единству, по интерпретации законодательных текстов;
- Папской комиссии по Латинской Америке;
- Специального совета по Азии Генерального секретариата Синода епископов.
Архиепископ Неаполя
Он был назначен архиепископом Неаполя и его сан кардинала-дьякона был поднят pro hac vice к кардиналу-священнику 20 мая 2006 (это было слишком рано для него, чтобы быть избранным для степени кардиналов-священников, так кардиналом священником можно стать только после десяти лет пребывания в сане кардинала дьякона).