После обучения органному исполнительству в Мюнхене у Макса Регера, в Лейпциге у Карла Штраубе и в Париже у Шарля Мари Видора вернулся в Россию, с 1907 г. выступал с органными концертами, с 1909 г. преподавал в Петербургской консерватории (с 1915 — профессор), был органистом лютеранской церкви Святого Петра. Среди учеников Хандшина, в частности, был Николай Ванадзиньш, в органном классе Гандшина занимался и Сергей Прокофьев. По инициативе Гандшина к органной музыке обратились русские композиторы Александр Глазунов, Сергей Танеев, Сергей Ляпунов, Цезарь Кюи и др.; Гандшин включил их сочинения в издаваемую им в Париже антологию «Современные мастера органа» (фр. Les ma?tres contemporains de l'orgue; 1913—1914). Как утверждает В. Г. Карцовник, «ранние тексты Хандшина, в том числе его русская диссертация о музыкальной культуре XIV века, большей частью погибли, и на Западе ему пришлось начинать все с начала».
В 1920 г. уехал в Швейцарию, работал органистом в Санкт-Галлене, Цюрихе и Базеле. С 1930 — профессор истории музыки в Базельском университете. С 1936 — вице-президент Международного общества музыковедения.
Основные труды Хандшина посвящены истории средневековой музыки. Помимо этого он опубликовал монографии о М. П. Мусоргском (1924), К. Сен-Сансе (1930), И. Ф. Стравинском (1933), книгу «История музыки в кратком изложении» (нем. Musikgeschichte im ?berblick; 1948) и теоретический труд «Качество звука: Введение в звуковую психологию» (нем. Der Toncharakter: Eine Einf?hrung in die Tonpsychologie; 1948).
В 2009 г. Швейцарское музыковедческое общество учредило Премию имени Хандшина для молодых исследователей.
