В 1350 году женился на дочери Хуана Мануэля. Неоднократно восставал против сводного брата, короля Кастилии Педро I Жестокого. Поначалу его преследовали неудачи. Некоторых успехов добился в 1366 году, когда сумел с помощью гасконских и французских наемников захватить Бривиеску, Бургос, Севилью и Толедо.
5 мая 1366 года Энрике был коронован в Бургосе. Однако в ноябре того же года Энрике не смог взять галисийскую крепость Луго, а 3 апреля 1367 года был разбит при Нахере Педро Жестоким, который заручился поддержкой английской армии во главе с Эдуардом Чёрным Принцем. После этого поражения он скрывался в Пиренеях. Но вскоре Педро не смог расплатиться с англичанами и лишился их помощи. Воспользовавшись этим, Энрике разгромил соперника в битве при Монтьеле (22 марта 1369 года), в которой Педро был убит. Тем не менее, эта победа не принесла Энрике II окончательного утверждения на кастильском троне. Против него создали коалицию король Португалии Фернанду I Красивый и Джон Гонт, герцог Ланкастерский.
Первая война с ними (1369—1371 годы) велась пассивно и закончилась помолвкой между Фернанду I и дочерью Энрике II Леонорой. В ходе второй войны (1373 год) Энрике разгромил войска союзников и осадил Лиссабон. Фернанду I был вынужден подписать унизительный мир. В дальнейшем Энрике II успешно боролся с оппозицией среди кастильского дворянства, но добился этого ценой ослабления центральной власти, так как раздал много земельных владений своим сторонникам.
