В 1580—1594 гг. Кирилл был игуменом новгородского Антониевского монастыря, где возобновил строгий общежительный устав, за что его даже якобы пытались отравить. В 1589 году присутствовал на Соборе по учреждению патриаршества в России. С 31 июля 1594 г. архимандрит Троице-Сергиева монастыря.
18 марта 1605 г. он был хиротонисан хиротонисан во епископа Ростовского и Ярославского с возведением в сан митрополита. Присутствовал при кончине царя Бориса Годунова. В апреле 1606 г. Лжедимитрий I удалил его с ростовской кафедры и поставил туда митрополитом Филарета (Романова). Кирилл жил после изгнания в Троице-Сергиевом монастыре.
После того как митрополит Филарет был взят в плен поляками, жители Ярославля в 1611—1612 годах снова пригласили к себе митрополита Кирилла, и он до самой своей кончины управлял Ростовской епархией. Имя митрополита Кирилла, во вторичное управление им ростовскою епархиею, упоминалось в перечислении всех русских иерархов того времени впереди всех других, так как, за смертию патриарха Гермогена, митрополит Кирилл был первым высшим духовным лицом в России. Он выступал при всех важнейших событиях государственной жизни. Благословил Дмитрия Пожарского на поход на освобождение Москвы. Участвовал в приглашении на царство Михаила Фёдоровича, встречал его при въезде в Москву, присутствовал при коронации.
Основал Афанасьевский монастырь в Ярославле и построил много храмов в своей епархии, например, великолепный храм в Спасо-Песоцком монастыре над могилою его основательницы княгини Марии, супруги святого благоверного князя Ростовского Василия. При митрополите Кирилле было в Ярославле моровое поветрие, во время которого обретён чудотворный образ Нерукотворенного Спаса и воздвигнута для него обыденная церковь.
Скончался митрополит Кирилл 7 мая 1619 года. Погребён в Ростовском соборе возле южной стены.
