Второй сын короля Карлуша I и Амелии Орлеанской. Вступил на престол в 19-летнем возрасте после убийства в Лиссабоне отца и старшего брата престолонаследника Луиша Филипе 1 февраля 1908. Сам Мануэл был также легко ранен при этом покушении. Уволил диктаторское правительство, назначил демократические выборы, на которых решительную победу одержали социалисты и республиканцы. Через два года (1910) свергнут революцией, Португалия провозглашена республикой.
В эмиграции Мануэл написал книгу о средневековой португальской литературе. Умер в Великобритании. Был женат на Августе Виктории Гогенцоллерн (1890—1966), но брак был бездетным. С его смертью пресеклась португальская ветвь Кобургского дома. Главенство в династии перешло к дальним родственникам (ветви Дуарти) — потомкам изгнанного короля Мигеля I.
