Изначально Шариатмадари придерживался нейтральных пацифистских взглядов и не выступал открыто против шахского режима. Только в мае 1978 года, после того, как в дом к нему с требованием о поддержке ворвались вооружённые боевики, застрелив на его глазах одного из его последователей, Шариатмадари объявил о присоединении к оппозиции. Он снискал широкую поддержку в лице Мусульманской народной республиканской партии (МНРП).
Будучи этническим азербайджанцем, Шариатмадари сыграл важную роль в консолидации азербайджанцев Ирана в поддержку Исламской революции 1979 года. Используя этнический фактор, он противопоставлял шахский режим, препятствовавший развитию и сохранению азербайджанской культуры в Иране, новому правительству, якобы согласившемуся предоставить автономию этническим меньшинствам страны. К концу 1979 года, однако, стало ясно, что новый режим Хомейни не собирался реализовывать этот план. В ответ на это грянули мятежи в районах, населённых этническими курдами и белуджами. В Тебризе (населённом преимущественно азербайджанцами) под негласным руководством Шариатмадари был организован мятеж азербайджанских членов МНРП. Однако в январе 1980 года аятолла приказал мятежникам оставить свои позиции, хотя к тому времени азербайджанцы уже успели захватить местную телестудию, радиостанцию, здания государственных учреждений и взять в плен несколько ключевых лиц. Шариатмадари посчитал, что восстание было обречено на провал и мятежники не сумели бы справиться с многочисленной армией сторонников Хомейни, объявивших «священную войну» региональным движениям и потопивших в крови мятежи курдов и белуджей.
В апреле 1982, по обвинению в подготовке государственного переворота и убийства Хомейни, был арестован сподвижник Хомейни, бывший министр иностранных дел Ирана Садиг Готбзаде. Он признался, что аятолла Шариатмадари был в курсе заговора и обещал финансирование и поддержку, в случае успеха. Готбзаде был расстрелян, а зять Шариатмадари, который являлся связующим звеном между Готбзаде и аятоллой, был приговорен к тюремному сроку. Шариатмадари, из-за статуса муджтахида, не был казнен, но его партия была распущена, возглавляемый им Центр Исламских Исследований и Публикаций был закрыт, а он сам находился под домашним арестом, вплоть до своей смерти 3 апреля 1986.
