Война с Селевкидами 221–217 до н.э. вначале была победоносной для Птолемея IV. Под Рафией фараон разгромил войска Антиоха III Великого (223–187 до н.э.), но затем сирийский царь одержал несколько побед и установил в Палестине свою власть. Таким образом, в ходе войны с селевкидским царём Антиохом III в 219 до н.э. были потеряны почти все владения в Сирии.
Вскоре после этого начались волнения среди «махимоев» (воинов-египтян, получавших наименьшие клеры), переросшие затем в массовые волнения по всей стране, Фиваида отпала от владений Птолемеев и в ней была установлена последняя коренная (по сути, эфиопская) династия, иногда именуемая XXXIII династией. В результате восстания коренного населения обострилась и борьба среди знати. Птолемей IV был убит, а на престол возведён малолетний Птолемей V Епифан («Явленный бог»)
