Птолемей VI наследовал своему отцу Птолемею V, умершему от яда, в возрасте 11 (или 12) лет. Из-за неполнолетия нового фараона регентом при нём была провозглашена его мать Клеопатра I. После её смерти в 176 г. до н. э. место регента заняли евнух Евлей и келесириец Леней. Их попытки вернуть отнятые Селевкидами территории окончились провалом. Сирийский царь из династии Селевкидов Антиох IV Епифан вторгся в Египет, ограбил храмы Дельты и даже принял титул фараона, однако так и не был коронован и утверждён в этой должности в Мемфисе. Александрийцы в ответ возвели на трон брата Птолемея Филометора, Птолемея VIII Эвергета. Антиох, рассчитывавший развязать в Египте междоусобную войну, снова напал на Египет. Хотя он и был вынужден покинуть долину Нила в 168 г. до н. э., но египетско-сирийская война была им выиграна, и Кипр был присоединён к владениям Сирийских Селевкидов.
С 170 г. до н. э. оба брата, Птолемей VI Филометор и Птолемей VIII Эвергет считались соправителями Египте. Постепенно между ними назревал разрыв, подогреваемый придворными интригами и борьбой группировок в среде египетской и македонской знати. Несоответствие характеров братьев (Филометор был тихого и миролюбивого характера, в то же время Эвергет — деятелен, жесток и своенравен) только способствовало этому.
Создавшееся двоевластие позволило в 164—163 гг. до н. э. вмешаться римскому государству в Египетские дела. По настоянию римских послов примирение братьев заключалось в разделе между ними принадлежавших им владений, таким образом Филометор получил Египет и Кипр, Евергет — Киренаику. Считая себя обделённым, Евергет в 162 г. до н. э. ездил в Рим, для аннулирования произведённого римлянами раздела, тогда же отправил в Рим своих послов и Филометор.
В 154 г. до н. э. Эвергет пытался захватить Кипр и превратить его в плацдарм для наступления на Египет, но потерпел неудачу и был взят в плен. Тем не менее, мягкий и человеколюбивый Филометор простил его и даже вернул ему в управление Киренаику. В 152 г. до н. э. сын Птолемея VI, Птолемей VII Евпатор, был провозглашён соправителем фараона.
Примирение с братом позволило Птолемею VI сконцентрировать усилия на борьбе с Селевкидами. Новая война с Сирией велась Филометором с определённым успехом, однако на обратном пути (в 145 г. до н. э.) он был убит в стычке со смещённым сирийским царем Александром Баласом.
