Восстание в Малой Азии
Правление Артаксеркса началось с подавления многочисленных мятежей и восстаний в Малой Азии, Сирии и других странах. Племя кадусиев, некогда входившее в состав державы, а теперь совершавшее набеги на подвластные персам территории, было приведено к покорности. В 356 году до н. э. Артаксеркс велел наместникам в Малой Азии, которые вели себя как самостоятельные правители, распустить войска. Этому приказу подчинились все, кроме сатрапа Геллеспонтской Фригии Артабаза, который был одновременно командующим всеми персидскими войсками в Малой Азии. Он поднял мятеж, к которому вскоре присоединился наместник Мизии Оронт. Афины тоже поддержали восстание Артабаза. Вначале афинское войско, возглавляемое Харесом, добилось успехов, но Артаксеркс пригрозил походом в Грецию. Призыв Афин к объединению греков против персидской угрозы не получил отклика. Они вынуждены были в ответ на ультиматум Персии отозвать Хареса из Азии, и признать независимость Хиоса, Коса, Родоса и Византия. Восставшие сатрапы были разгромлены в 352 году до н. э., Оронт сдался на милость победителя, а Артабаз бежал к македонскому царю Филиппу.
В 350 году до н. э. персы сделали попытку покорить Египет, который стремился расширить своё влияние в Сирии, Палестине и на Кипре. Но египетский фараон Нектанеб II, пригласив талантливых греческих полководцев афинянина Диофанта и спартанца Ламия, с наёмниками, успешно отразил натиск врага.
Восстание в Финикии
В 349 году до н. э. против персов восстали финикийские города под руководством царя Сидона Теннеса. Восставшие обратились за помощью к Египту. В 346 году до н. э. Нектанеб II послал в распоряжение Тенноса 4000 греческих наёмников под командованием Ментора с Родоса. Теннесу удалось нанести поражение двум персидским армиям, которыми командовали сатрап Заречья Валесий и наместник Киликии Мазей. Восставшие перенесли военные действия на территорию противника, мятеж распространился на Киликию, Иудею и Кипр. 9 кипрских городов во главе со своими царями объединились между собой и с финикийцами, чтобы дать отпор персам. В 345 году до н. э. Артаксеркс во главе большой армии и сильного флота выступил против Сидона. Сидонцы сражались мужественно, но из-за предательства своего царя Теннеса и командира греческих наёмников Ментора, были побеждены. Более 40 тысяч сидонцев погибло или было казнено, а остальные обращены в рабство. Также был казнён царь Теннес, в котором Артаксеркс больше не нуждался. Ментор вместе с греческими наёмниками перешёл на службу к персидскому царю. В 344 году до н. э. прекратили сопротивление и остальные финикийские города. Финикия была объединена в одну сатрапию с Киликией, и наместником туда был назначен Мазей. Иудеи, которые восстали вслед за Сидоном, были подвергнуты наказанию, и часть их переселена в Гирканию у Каспийского моря. В том же 344 году до н. э. было подавлено восстание городов Кипра, кроме мятежа Пинтагора, царя Саламина, который сдался в начале 343 года до н. э. и сумел сохранить за собой престол.
Подчинение Египта
Теперь настала очередь Египта. В конце 344 года до н. э. Артаксеркс начал подготовку к новому вторжению в Египет. Он навербовал наёмников в греческих государствах (Аргос, Фивы, греки Малой Азии), и зимой 343 года до н. э. с огромной армией и флотом направился в Египет. Египетская армия, также подкрепленная сильным флотом, ждала персов у сильно укрепленного пограничного города Пелусий. Однако план укреплений Пелусия был выдан персам Ментором, который раньше находился на службе у фараона. Персы отвели течение рва в другое место и соорудили насыпи, с которых обстреливали город из осадных машин. Но, несмотря на это египтяне продолжали стойко защищаться. Тогда персы погрузили часть войска на корабли и высадились в тылу египетской армии. Нектанеб II вернулся в Мемфис, и после нескольких дней ожесточенных боёв Пелусий пришлось сдать. Во время этих боев погибло 5000 египетских воинов. Такое же количество греческих наёмников, оборонявших Пелусий, сложило оружие, получив гарантию свободного возвращения в Грецию, вместе со всем своим имуществом. Персы начали захват городов Дельты. Воспользовавшись замешательством в египетском войске, персам удалось провести вверх по течению Нила свой флот. Египтяне отступили к Мемфису. Греческие наёмники, служившие фараону, получив заверение от персидского командования, что им будет сохранена жизнь, перешли на сторону персов. В 342 года до н. э. персы захватили весь Египет, а Нектанеб II, собрав свои сокровища, бежал в Нубию.
За своё восстание египтяне были сурово наказаны. Города и храмы разграблены, стены важнейших городов срыты, страна опустошена. Сатрапом Египта Артасеркс назначил перса Ферендата. Тем не менее, положение персов в Египте не было прочным, в стране не прекращались волнения и смуты. Ментор Родосский был награждён титулом верховного командующего персидской армии в западных районах Малой Азии.
Так произошло второе покорение Египта. Другие писатели сообщают к этому ещё различные подробности о зверствах Артаксеркса. Рассказывали (у Динона), что он, узнав, что египтяне называют его, как и других персидских царей, ослом (то есть Сетом, который к тому времени окончательно приобрёл черты враждебного бога), сказал: «этот осел съест вашего быка»; приказал изжарить Аписа и съел его с приятелями, а также убил мендесского священного овна. Элиан прибавляет, что вместо Аписа он поставил осла и велел служить ему и тому подобное.
При Артаксерксе Ахеменидская держава была восстановлена в своей значительной части и Персия ещё раз показала свою силу и способность отстоять единство огромного государства, правда с помощью жестоких мер. В 338 года до н. э. был положен конец энергичной политике Артаксеркса, который был отравлен своим личным врачом по наущению придворного евнуха Багоя, пользующегося наибольшим доверием царя. Правление Артаксеркса продолжалось более 20 лет.
