До избрания на должность митрополита был (с 1566 года) архимандритом Троице-Сергиева монастыря. При нём лютость царя Иоанна Грозного достигла крайних пределов.
В 1571 году крымский хан Девлет I Гирей сжёг Москву; митрополит Кирилл спасся в Московском Успенском соборе. По его ходатайству Иван IV простил князя Мстиславича, обвиняемого в том, что он привёл татар в Москву.
Скончался в 1572 году в Москве. Вероятно, сообразуясь с обстоятельствами времени, на митрополию после Кирилла в мае 1572 года был избран кандидат «тишайший и смиреннейший», каковым оказался полоцкий архиепископ Антоний.
